冷冻干燥

冻干工艺的好处

因为水份与主要导致产品降解的生物和化学活性之间存在直接联系，所以通过降低含水量可显著 提高产品稳定性。与其他脱水方法相比，冷冻干燥对产品的损伤较小，并且避免了物料的收缩或 结块。因此，冷冻干燥方法非常适合下述应用：

• 保存易碎物料，防止降解或分解
• 保持产品特性和初始形状
• 保存需要快速补水或复溶以供进一步使用的产品

初始冷冻过程，会在产品内部和表面形成冰晶。通过变成冰，单个水分子就锁定在了一个轮廓分 明的网格中。随着水分子从产品中升华，它们会在产品内留下小孔隙和缝隙，从而保持产品的形 状和结构。因此，产品的复溶快速、简单，这是制药应用中一个特别重要的特征。如果冷冻干燥 的产品密封良好并防潮、防氧，那么它们可在室温下保存多年。

疫苗、果蔬干、干蘑菇或速溶咖啡是日常生活中常见的冻干产品

冻干过程原理：热力学基础知识

图 1：水的相图

① 根据溶剂和溶质选择冷冻温度
② 通过降低压力开始升华
③ 三相点以下冷冻干燥开始

Ⓐ 三相点

在不同的压力和温度下，任何物质都可能以三相存在 – 固态、液态和气态。特定物质的压力和温 度之间的关系显示在所谓的相图中。当固体在高于三相点的恒定压力下加热时，它将达到熔点并 液化。进一步加热将导致温度升高，直到达到沸点，然后液体将开始沸腾，变成气体。

当温度和压力低于三相点（对水来说是 6.11 mbar）发生类似的过程时，材料不会熔化而是升华。 低压下提供给样品的热能传递了足够解冻的能量，但是压力太低，无法形成液体，因此溶剂会升 华成气体。

由于物质的相由热量和压力共同决定，因此沸腾或汽化的温度由压力决定。因此，通过施加真空 来降低压力可导致溶剂沸点降低，并在较低温度下发生汽化。低压系统常用于热敏样品，以降低 沸点，在更低、更安全的温度下发生汽化。升华过程也可以采取类似的方法。  

压力和温度对冷冻干燥方法的影响

图 2：冷冻干燥步骤
■ 压力
■ 产品
■ 搁板
■ 冷凝器

Ⓐ 降低产品和搁板温度以实现最佳工艺
Ⓑ 降低压力和提高搁板温度有助于二次干燥中的升华和解吸
Ⓒ 冰冷凝器温度决定了冷凝器收集蒸汽的实际容量

冷冻干燥设备的关键参数是压力和温度。典型的冷冻干燥过程包括两个阶段 – 冷冻和初级干燥。 某些样品可能需要进行二次干燥，以便去除紧密附着在样品上的溶剂分子，并进一步减少水分。 每个工艺步骤都有不同的压力和温度要求，具体取决于样品特性。  

图 3：冷冻速度的不同，冰晶尺寸不同

Ⓐ  缓慢冷冻
Ⓑ 快速冷冻

大多数液体产品或制剂通过形成冰晶而冷冻。冰晶的大小和形状取决于冷却速度，确定了冷冻干 燥能力；快速冷却（液氮）会产生小冰晶，而较慢的冷却（深冻冰箱）则会产生较大的冰晶。在 冷冻干燥方面，小冰晶比大冰晶更难从产品中去除。然而，制剂的冷冻温度是由其特性和组成决 定的。  

冻干过程中的共晶混合物和无定形混合物

对于共晶混合物和无定形混合物，制剂通常可以以两种不同的方式冷冻。

共晶混合物

共晶混合物含有冻结温度比周围水的温度要低的物质。在冷却共晶混合物时，水首先从物质中分 离出来，然后结冰。制剂可能看起来是冷冻的，但实际上剩余的物质仍然是液体。它们形成集中 的区域，最终在水的冰点以下的温度结冰。

恰好冻住混合物所有成分的温度称为共晶温度。这是制剂的临界温度，也是制剂在冷冻干燥过程 中可承受的最高温度。对未完全冷冻的共晶混合物施加真空可能会破坏产品，因为未冷冻的成分 置于真空下时会膨胀。

无定形混合物

另一类混合物是无定形的，在冷冻时会形成玻璃态。随着温度的降低，制剂变得越来越粘稠，最 终在玻璃化转变点冻结成玻璃状固体。对于无定形产品来说，稳定性的临界点称为塌陷温度。塌 陷温度通常略低于玻璃转化温度。无定形产品通常很难用冷冻干燥设备来干燥。

冻干期间的初级干燥

第一个干燥阶段（初级干燥）会通过升华去除产品中的大部分水分。产品温度由干燥室中的压力 决定，必须小心控制热量输入。为了最大限度提高样品和冷凝器之间的蒸汽压差，理想的产品温 度应尽可能高，但同时必须保持在产品的临界温度以下，这样才能保持冷冻特性。高于临界温度 后，产品结构会瘪塌，出现收缩或破裂。  

理想情况下，冻干过程应在略低于临界温度的温度下进行。冷冻干燥过程的主要步骤如下：

•  降低干燥室压力，启动干燥过程
• 当前的压力和温度读数都低于三相点
• 使用加热搁板能够以规定的加热速率缓慢接近设定温度
•  升华会在干燥室中产生水蒸
•  如果不从系统中去除水蒸气，水蒸气就会取得平衡，不再有冰粒升华
• 可通过冰冷凝器去除蒸汽，冰冷凝器是一种在远低于临界产品温度的温度下运行的冷却装置

升华速率基本上由产品上的蒸气压和冰冷凝器上的蒸气压这两个之间的差异定义。一般来说，差 异越大，升华越快；产品温度越接近三相点，压差就越大。

应在初级干燥阶段结束时通过冷冻干燥设备除去绝大部分水分。由于水分与基质相结合，产品中 的残留水分现在可能为 5 – 10%。在这个阶段，应该不存在冰了。

冷冻干燥过程中的二次干燥

二次干燥可通过解吸去除吸附的水分子。为了达到理想的解吸条件，需要尽可能低的压力，并进 一步提高搁板温度。同样，选择搁板温度时必须考虑产品的稳定性。二次干燥通常持续时间较 短。二次干燥结束时，产品中含水量的范围应在 1 – 5%。  

制药行业的冻干过程

冷冻干燥工艺通常是保存多种药物的首要选择，主要是当液体状态的稳定性不够，储存要求过于 严格，或需要产品为固体形式时。非常适合干燥后无需进一步处理的制剂，因为这样的制剂可以 直接装入小瓶中，干燥后可在干燥状态下进行密封，从而避免潜在的污染。

对工艺的精确控制能够最大限度降低产品固有特性（如瘪塌、共晶融化或超过玻璃化转变温度) 的风险，从而生产出最高质量的产品。